فرط كوليسترول الدم العائلي

فَرْطُ كوليسترول الدَّم العائِلِيّ (بالإنجليزية: Familial hypercholesterolemia)‏ ويُدعى اختصارًا FH، هوَ اضطرابٌ جيني، يتميز بارتفاعِ مستوياتِ الكوليسترول في الدم وتحديدًا ارتفاعُ مستوياتِ البروتين الدُهني مُنخفض الكثافة (الكوليسترول السيء) بشكلٍ عالٍ، مما يُساعدُ على الظهورِ المُبكر للأمراضِ القلبية الوعائية. نظرًا للاختلافِ الطفيف بين الأفراد في كيميائية الجِسم الحيوية التابعة لفرطِ كوليسترول الدم العائلي؛ فإنَّ مستوياتِ الكوليسترول المرتفعة تكونُ أقل استجابةً لأساليبِ ضبطِ الكوليسترول، والتي عادةً ما تكونُ أكثرَ فعاليةً في الأشخاص غير المُصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي، ومن هذه الأساليب، تعديلُ النظام الغذائي أو أقراصِ الستاتين، ولكن على الرغمِ من ذلك، فإنَّ العلاجِ المُتضمن لجرعاتٍ عالية من الستاتين، عادةً ما يكون ناجعًا.

يُصنف فرط كوليسترول الدم العائلي على أنهُ النمط الأول من النوعُ الثاني من اختلالِ دهونِ الدم العائلي، حيثُ يوجدُ خمسُ أنواعٍ من اختلالِ دهونِ الدم العائلي (لا تتضمن الأنواع الفرعية)، ويُقسم كل نوعٍ وفقًا للملف الليبيدي المُتغير والاضطرابات الجينية، فمثلًا، يتصفُ النوع الثاني بارتفاعِ مستوياتِ البروتين الدُهني مُنخفض الكثافة، والذي عادةً ما يكونُ بسبب عيبٍ في مستقبل هذا البروتين الدهني، أما الأنواع الأخرى، فتتضمنُ عيبًا في أيضٍ كلٍ من الكيلومكرون وثلاثي الغليسريد والجُزيئات الأخرى المحتوية على الكوليسترول مثلَ، البروتينات الدهنية متوسطة الكثافة والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا.

شَخصٌ واحد في كل 300 إلى 500 شَخص لديهِ طفراتٌ في جين مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) والذي يُشفر بروتين هذا المُستقبل، والذي عادةً ما يُزيل البروتين الدهني مُنخفض الكثافة من الدورة الدموية، أو يُزيل صميم البروتين الدهني بي، والذي يُعتبر جزءًا من البروتين الدهني مُنخفض الكثافة، والذي يرتبطُ مع المُستقبل، أما الطفراتُ في الجيناتِ الأخرى فهي نادرة الحدوث. الأشخاص الذين يمتلكونُ نسخةً واحدة شاذة (مُتغايري الزيجوت) من الجين، قد تتطورُ لديهم أمراضٌ قلبية وعائية مُبكرة ما بين سن 30 إلى 40 عامًا، أما من يمتلكون نُسختين شاذتين (متماثلي الزيجوت) فإنهُ قد يحدثُ لديهم أمراضٌ قلبية وعائية شديدة في مرحلةِ الطفولة. يُعتبر فرط كوليسترول الدم العائلي مُتغاير الزيجوت من الاضطرابات الجينية الشائعة، ويورثُ بنمطِ الوراثة الجسمية السائدة، ويحدثُ بنسبة 1:500 شخص في مُعظم الدول، أما النوع مُتماثل الزيجوت فهو نادرُ الحدوث، ولكن يحدث في حوالي 1 لكل مليون ولادة.

يُعالج فرط كوليسترول الدم العائلي مُتغاير الزيجوت عادةً باستخدامِ الستاتين أو منحيات حامض الصفراء أو الأدوية الأُخرى الخافِضة لشحمياتِ الدِم والتي تعملُ على تقليل مستوياتِ الكوليسترول، كما يُقدم للحالات الجديدة استشارة وراثية، أما فرط كوليسترول الدم العائلي مُتماثل الزيجوت، فعادةً لا يستجيبُ للعلاجِ الطبي، وقد يتطلبُ علاجاتٍ أُخرى، مثل فِصادَة البروتين الدهني مُنخفض الكثافة (إزالةُ البروتين الدهني منخفض الكثافة بطريقةٍ تُشبهُ الغسيل الكلوي)، أو في بعضِ الأحيان قد يُضطرُ إلى زراعة الكبد

الأعراض والعلامات
العلامات الجسمية
طبيعيًا، لا يُسبب ارتفاع مستويات الكوليسترول أيَ أعراضٍ، ولكن يُمكن ملاحظةُ ترسباتٍ صفراءَ من الدُهون الغَنية بالكوليسترول في أماكنَ مُختلفة من الجسم، مثلً حولَ الجفون والتي تُعرف باسم اللويحات الصفراء الجفنية، وهي تجمعاتٌ صفراء من الكوليسترول تحت الجلد، وهي غيرُ مؤذيةٍ للجلد وليست مؤلمة. أيضًا يُمكن أن تظهر هذه الترسبات في الحافةِ الخارجية من القزحية وتعرف باسم قوس الشيخوخة، أو قد تظهر في أوتارِ اليدين والمرفقين والركبتين والقدمين، وخاصةً وتر أخيل، وتُعرف الحالة باسم الورم الأصفر الوتري.


قوس الشيخوخة


ورم أصفر حدبي

الأمراض القلبية الوعائية
تَحدث الأمراضُ القلبية الوعائية بسببِ الترسُبِ السريع للكوليسترول في جُدرانِ الشرايين، مؤديةً إلى تصلبٍ عصيدي. المُشكلة الأكثر شيوعًا في فرط كوليسترول الدم العائلي هي حدوثُ مرض الشريان التاجي (تصلبُ الشرايين التاجية التي تُغذي القلب) في فئاتٍ عمرية أصغرُ مما هو مُتوقعٌ في المجتمع. قد يؤدي هذا المرض إلى حدوثِ ذبحةٍ صدرية (ألم أو ضيق في الصدر عندَ بذلٍ مجهودٍ ما) أو نوبةٍ قلبية. قد تتأثرُ شرايين الدماغ أيضًا، ولكن بدرجةٍ أقلُ شيوعًا، وتأثُرها قد يؤدي إلى نوباتٍ إقفاريةٍ عابرة (نوباتٍ قصيرة من ضعفٍ جانبٍ واحدٍ من الجسم أو عدمِ القدرة على الكلام) أو سكتةٍ أحيانًا.

يحدثُ مرض انسداد الشريان المُحيطي بشكلٍ رئيسيٍ في المُدخنين المُصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي، وهذا قد يؤدي إلى ألمٍ في عضلاتٍ بطن الساق أثناءَ المشي، ويذهبُ مع الراحة، ويُعرف باسم العرج المُتقطع، كما قد يؤدي إلى مشاكلَ أُخرى ناجمة عن انخفاضِ تدفقِ الدمِ إلى القدمين، مثل الغنغرينا. يزدادُ خطرُ الإصابة بالتصلبُ العصيدي مع ازديادِ العمرِ ولدى المُدخنين، ومرضى السكري وارتفاع ضغط الدم، وفي حال وجودِ تاريخٍ عائلي للإصابةِ بالأمراض القلبية الوعائية.

رسمٌ توضيحي يُصورُ تصلب الشريان التاجي.

التشخيص

حوالي 85% من الأشخاصِ المُصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي لم يُشخصوا وبالتالي لا يتلقونَ علاجاتِ خفضِ الدهون. قد تُساعدُ نتائجُ الفحص الجِسمي الطَبيبَ على تشخيص فرط كوليسترول الدم العائلي، حيثُ يحدث الورم الأصفر الوتري في حوالي 20-40% من الحالات، ويُعتبرَ واصمًا مرضيًا للحالة، وأيضًا قد يظهرُ لدى المُصابين لويحاتٌ صَفراء أو قوسُ الشيخوخة. جميع هذه العلامات الجسمية تُدعم التشخيص بفرط كوليسترول الدم العائلي، ولكنها غيرُ خاصةٍ لفرط كوليسترول الدم العائلي فقط.

العلاج
متغايرو الزيجوت
غالبًا يُعالج فرط كوليسترول الدم العائلي بواسطة الستاتين، والذي يعملُ على تثبيطِ إنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل جلوتاريل تميم الإنزيم أ (HMG-CoA-reductase) في الكبد، وردًا على ذلك، يقومُ الكبد بإنتاجِ مستقبلات البروتين الدهني مُنخفض الكثافة، والتي تُزيل البروتين الدُهني منخفض الكثافة من الدم. يُقلل الستاتين مستوياتِ الكوليسترول والبروتين الدهني منخفض الكثافة بفعاليةٍ، ومع ذلك، فإنَّ إضافةً أدويةٍ أخرى للعلاج قد يكونُ مطلوبًا أحيانًا، ومنها منحيات حامض الصفراء (كوليسترامين أو كوليستيبول) ومُستحضراتُ حمض النيكوتينك أو الفايبرات. أيضًا يجبُ ضبطُ عواملِ الخطرِ الأخرى للأمراضِ القلبية الوعائية، حيثُ يبقى الخطرُ مرتفعًا إلى حدٍ ما حتى لو ضُبطت مستوياتُ الكوليسترول. تُوصي التوجيهاتُ المهنية، بأنَّ اتخاذ القرار لمعالجةِ شخصٍ مُصابٍ بفرط كوليسترول الدم العائلي بواسطة الستاتين يجب أن لا يعتمدَ على الأدواتِ المُعتادة للتنبؤ بالمخاطر (مثل تلكَ المُستمدة من دراسة فرامنغهام للقلب)؛ وذلك لأنه من المُحتمل أن لا يأخذ بعينِ الاعتبار خطرَ حدوث الأمراض القلبية الوعائية. المُصاب بفرط كوليسترول الدم العائلي يكونُ عكس أفرادِ المجتمع الآخرين، حيثُ يمتلكُ مستوياتٍ عالية من الكوليسترول منذُ الودلاة، مما قد يزيدُ من خطرها النسبي. قبل دخولِ الستاتين حيزَ الاستخدام، كانت تستعمل أدويةٌ أخرى لخفضِ مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة، وهي الكلوفايبرات (فايبرات قديم، يُسبب حصواتٍ صفراوية) والبروبوكول (خاصةً عندَ وجودِ ورمٍ أصفر كبير) والثيروكسين.

تُعتبر إضافةُ الإزيتمايب للعلاجِ مثيرةً للجدل، حيثُ يثبطُ امتصاص الكوليسترول في القناةِ الهضمية، وعلى الرغمِ من أنهُ يقللُ كوليسترول البروتين الدهني مُنخفض الكثافة إلا أنه لم يظهرُ أيُ تحسنٍ في علامة التصلب العصيدي المعروفة باسم سماكة الغلالة الباطانة-الوسطانية، ومن غيرِ المعروف ما إذا كان هذا الأمر يعني أنَّ الإزيتمايب ليسَ له فائدةٌ عامة.

لا تُوجد دراسات تداخلية تُظهر مباشرةً فوائدِ انخفاض الكوليسترول على الوفاة لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي. بدلًا من ذلك، استُمدت أدلةٌ على الفائدة من تجاربَ متعددة أُجريت على الأشخاص الذي يعانون من فرط كوليسترول الدم متعدد الجينات (حيثُ تلعب الوراثة فيه دورًا أقل). على الرغم من ذلك، في عام 1999 أظهرت دراسةٌ رصدية على سجلٍ بريطانيٍ كبير، أنهُ قد بدأ مُعدل الوفيات بين مُصابي فرط كوليسترول الدم العائلي بالتحسُن في أوائل التسعينات عندما أُدخلَ الستاتين.

اقترحت دراسةٌ أترابية أنَّ علاجَ فرط كوليسترول الدم العائلي بالستاتين يؤدي إلى انخفاضٍ بنسبة 48% في الوفاةِ الناجمة عن مرضِ القلب التاجي إلى نقطةٍ ينعدمُ الموت فيها بسبب مرض القلب التاجي مقارنةً مع باقي السُكان، ولكن إذا كانَ الشخص يعاني بالفعلِ من مرض القلب التاجي فإنَّ الانخفاضَ يكونُ بنسبةِ 25%. تؤكد النتائج على ضرورةِ التحديدِ المُبكر لفرط كوليسترول الدم العائلي وعلاجه بالستاتين.

الأليروكوماب والإيفولوكوماب، هما نوعان من الأجسامِ المُضادة أحادية النسيلة ضد النوعِ التاسع سبتيليزين/كيكسين كونفيرتاز طليعة البروتين (PCSK9)، ويوصفانِ خصوصًا كإضافةٍ للنظام الغذائي وللعلاج المُقاوم الأقصى للستاتين في البالغين المُصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي مُتغاير الزيجوت، حيثُ يحتاجون إلى خفضٍ إضافي في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة.

متماثلو الزيجوت
علاجُ مُتماثلي الزيجوت أصعبُ من متغايري الزيجوت، حيثُ أنَّ مستقبلاتِ البروتين الدهني مُنخفض الكثافة تعملُ بشكلٍ طفيف أو رُبما لا تعمل. يحتاجُ مُتماثلي الزيجوت إلى جرعاتٍ عالية من الستاتين، وتكونُ في تركيبةٍ مع أدويةٍ أُخرى، حيثُ تساعد قليلًا على تحسين مستويات الليبيدات. إذا لم ينجحِ العلاج بالأدوية على تخفيض مستويات الكوليسترول، فيُمكن استعمالُ فصادة البروتين الدهني منخفض الكثافة، والتي ترشح البروتين الدهني منخفض الكثافة من مجرى الدم، في عمليةٍ مُشابهةٍ للغسيل الكلوي. الحالاتُ الشديدة من فرط كوليسترول الدم العائلي تُوضع لزراعة الكبد، حيثُ يُوفرُ كبد بمستقبلاتِ وظيفية للبروتين الدهني منخفض الكثافة، وهذا يؤدي إلى تحسنٍ سريع في مستويات الكوليسترول، ولكنَه في خطرٍ من حدوث مضاعفاتِ زراعة الأعضاء الصلبة (مثل رفضِ الزراعة والعدوى والآثار الجانبية للأدوية الضرورية لكبتِ الرفض). تتضمن التقنياتُ الجراحية الأخرى، جراحة تجاوز الأمعاء اللفائفية الجزئية، والتي فيها يُتجاوز جزءٌ من الأمعاء الدقيقة لتقليلِ امتصاص العناصر الغذائية والتي تتضمن الكوليسترول، وأيضًا يُمكن إجراء جراحة التحويلة البابية الأجوفية، والتي فيها يُربط الوريد البابي مع الوريد الأجوف مما يسمحُ للدم مع العناصر الغذائية في الأمعاء بتجاوزِ الكبد.

اللوميتابيد هو مُثبطٌ للبروتين الناقل لثلاثي الغليسريد الصغروري، وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في ديسمبر 2012، وذلك ليُستَعمل كدواءٍ يتيم في علاجِ فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت. في يناير 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء على دواءِ ميبومرسين، والذي يثبطُ عملَ جين صميم البروتين الدهني بي، مما يساعدُ في علاجِ فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت. يُعتبر العلاج الجيني البديل المُستقبلي المُحتمل.

الأطفال
بما أنَّ فرط كوليسترول الدم العائلي قد يحدثُ منذُ الولادة وقد تبدأ علاماتُ التصلب العصيدي بالظهورِ مبكرًا، فمن الضروري أحيانًا علاجُ اليافِعين وحتى المراهقين بأدويةٍ وعواملَ طُورتَ أصلًا لعلاجِ البالغين. يُفضل العديدُ من الأطباء استخدام منحيات حامض الصفراء والفينوفايبرات، وذلك لأنها مُرخصةٌ للاستعمال في الأطفال، ولمخاوفِ تتعلق بسلامة استعمال الأدويةِ الأخرى، وعلى الرغم من هذا، فإنَّ الستاتين يبدو آمنًا وفعالًا، ويُمكن استعمالهُ في الأطفال الأكبرِ سنًا كما في البالغين.

في بدايةِ 2006، أوصت لجنةٌ من الخبراءِ بالعلاجِ المركب مبكرًا بفصادة البروتين الدهني منخفض الكثافة والستاتين ومثبطاتِ امتصاص الكوليسترول في الأطفال ذوي الخطرِ الأعلى من فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت.